A história de Santo André remonta ao ano de 1757, onde pela primeira vez foi citado em um relatório de sesmaria do capitão-mor Clemente do Amorim e Souza. A história de Santo André está ligada diretamente a da fazenda Mucuitu que pertencia aos jesuítas citada nos livros de sesmaria do ano de 1709. Nos anos de 1856 e 1861 o Sítio Santo André foi severamente afetado pela epidemia de cólera. Em 1889 Irineu Joffily contatou que a ribeira de Santo André havia superado cólera e o isolamento e era bem povoada.

Em divisões territoriais datadas de 31-12-1936 e 31-12-1937, figura no município de São João do Cariri o distrito de Santo André. Pelo Decreto Lei Estadual nº 520, de 31-12-1943, o distrito de Santo André passou a denominar-se Mucuitu. Pela Lei Estadual nº 318, de 07-01-1949, o distrito de Mucuitu volta a denominar-se Santo André. Em divisão territorial datada de 01-07-1950, o distrito de Santo André, figura no município de São João do Cariri. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 01-07-1960.

Pela Lei Estadual nº 2747, de 02-01-1962, o distrito de Santo André passou a Pertencer ao novo município de Gurjão. Em divisão territorial datada de 31-12-1963, o distrito de Santo André figura no município de Gurjão. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 17-01-1991.
Elevado à categoria de município com a denominação Santo André, pela Lei Estadual nº 5906, de 29-04-1994, desmembrado de Gurjão ex-Timbaúba.

A instalação administrativa se deu em 01-01-1997, sendo administrado pelos seguintes gestores e períodos: por Lucio Flávio Cosme de Medeiros (em memória), 1997-2000; por José Herculano Marinho Irmão, 2001-2008; por Fenelon Medeiros Filho (em memória), 2009-2012; por Silvana Fernandes Marinho e José de Arimatéa Porto Martins, 2013-2020. Atualmente, o município é administrado pelo gestor Edglei Amorim do Nascimento, para quadriênio 2021-2024.